医生乔尔·麦凯,生物化学

Dr Joel Mackay博士乔尔麦凯研究有机化学在奥克兰大学,在接收到BSC和移动交换中心。在1990年,他赢得了剑桥大学,在那里他看着抗生素在分子水平的作用机理英联邦奖学金来学习。在1993年已经获得了博士学位从剑桥博士,麦凯工作了一年,在CSIRO食品研究实验室实验的科学家。他开始了他与悉尼1995年大学目前协会,最初作为博士后研究员,然后担任研究员,现在在分子和微生物生物科学学院的高级讲师。


由大卫盐在2002年接受采访。

内容


在自然路径走进科学

乔尔,你是第一个人在你家去上大学。是什么导致你进入科学?

我想我一直对科学感兴趣。当我回头看我的青春我记得好奇,花了很多时间寻找我周围和阅读的东西,总是问的问题 - 有时我父母的无奈。也许这就是为什么我经常得到百科全书作为礼物!我一直在了解事情是如何工作的,并试图找出事情,人们还不知道的兴趣。我总是在想,“你可以找到新的东西?”

在34岁的时候,你现在自己的实验室负责人并确认为澳大利亚领先的年轻分子生物学家之一。什么途径促使你到这个地步?

它一切似乎很自然地进行从我的本科学位的路径,在奥克兰大学的研究,然后搬到英国,后来回澳大利亚。我喜欢保持与研究所有的时间,并制备人支持我,要我去做。它总是显得那么自然,我想不出任何替代方案,我会享受更多的。

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通过“走廊”导师和鼓励的人

有什么影响导师的科学的职业生涯?

我觉得这确实对我产生了严重影响了作为一个科学家的第一个人是在奥克兰高中在我去年的老师。学校是一个很好的一个,而且大部分教师是好的,但是这家伙站着,因为他的什么,他是教学的激情了。他是来自英格兰的交流教师,这是不寻常的,但最不寻常的是,他有博士学位。

最科学教师做了学士学位的科学学士学位,也许一个荣誉学位为好,而是因为他们然后进入一所学校他们与真正的科学的互动,与前沿科学的研究,相对有限。这不是他们的错;这只是它的方式通常是,如果你是一名全职教师。这家伙,虽然已经做了三四年了博士学位,然后在业界一直出去,做研究自己。他一直在科学的前沿,做新的工作,使新的发现,我想这就是为什么他能够让事情更相关,并提供更多的背景下我们比别人,刚从本科学位出来已经进入教学。他有更科学的兴奋在他身上,他真的能够是传达给学生。

你研究了你获得剑桥大学博士学位,是世界上最优秀的机构之一。你从与其他研究人员在那里获得什么?

当我在剑桥,我没有想太多的研究被任何人“走廊”来完成。他们就在那里。但现在我意识到什么知识发现剑桥的一个令人难以置信的温床了。一些那些家伙沿着走廊都在争夺诺贝尔奖;许多人已经在排序的研究,他们正在做的世界领导人。直到我从这个地方的部分回踩人们才发现它是多么的畅快了。你现在,你还在,很多人现在开始过自己的领域,在自己选择的领域工作,你得到了满足的人,而且总是通过你的部门来从其他地方的人,也是人们可以看到。这是一个很好的机会进行接触,以满足有趣的人,只是参与这个社会如此高调的人。

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基本面:蛋白质分子在DNA转录中的作用

你会如何描述你的科学的类型?

我们所做的工作是非常想了解所有生物的尸体中发生的过程。我们想了解他们的权利下来在最基本的层面上,在基本的分子水平,找出如何个别蛋白质分子和DNA的单件实际上相互之间以及它们之间的相互作用是如何让这一切去我们内心的功能交互要进行。

我们专注于一个特定的区域,DNA转录,试图了解它是如何工作。你能想到的,作为过程,其中不同的细胞在你的身体的不同部位都能够执行不同的功能的一部分。在我们的身体每一个细胞都恰好包含的DNA相同的序列,和DNA,我们有序列 - 我们的基因组 - 是描述关于我们的一切的蓝图。而在生物学的基本问题之一是如何时,他们都包含相同的信息,所有这些不同类型的细胞可能出现。在你的心脏细胞,并在你的大脑细胞都包含完全相同的DNA,但很明显,他们有很不同的功能,他们希望从对方很多,他们开展化学非常不同的是完全不同的。因此未来一段时间,现在我们的兴趣是在了解怎么能发生这种分化。

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可以蛋白质的形状有用地改性?

什么类型的项目,你目前参与?也许你可以给我们您的实验室工作的一些例子。

我们专注于很早的事情之一是蛋白质分子可以具体怎么重视自己的DNA和其他蛋白质分子,蛋白质如何对这些大型复合物可以构筑周边的DNA片段,以及他们如何能进而控制基因如何一定是接通和关断。你能理解一样,在各种不同层次的过程;我们试图在一个非常基本的水平,以了解这些个别分子可以互相交流 - 这些相互作用有多强,以及如何具体,而且,当这些相互作用发生,他们有什么影响哪些基因被表达和不是。

有一件事我们一直感兴趣的是血细胞的发展,因为这是最好的一个哺乳动物中理解发育过程。所以我们集中了很多我们的工作对如何具体所涉及血细胞发展的相互影响蛋白质和与DNA控制血细胞的发展。

这项工作,然后带领我们到看一些如何这些特定类型的蛋白质都适合的过程,他们进行,如与DNA的结合,或与其他蛋白质的相互作用。我们知道蛋白质都有不同的,非常具体的形状,使他们能够履行职能,所以我们试图了解为什么这些特定的结构基 - 这些特定的形状 - 是合适的。

一些这些形状似乎是非常,非常稳健,能够承受大量的突变(改变其氨基酸序列)。所以我们已经意识到,这些不同的结构,实际上可能是作为一种设计药物制度是非常有用的。即,可以采取一个特定的蛋白质形状 - 分子骨架,如果你喜欢 - 和介绍的变化在其表面上,使得该支架随后能够与靶相互作用如某种蛋白质或其它分子的具有离去失控而引起的病症,例如。的确,很多癌症都是基于一种或多种蛋白做一些他们不应该做,或做了太多不管他们通常做的。所以,如果我们能提出具体的设计师分子针对那些顽固的蛋白质,我们可能会阻止他们的不良影响,他们所造成的疾病的一个很好的机会。

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在蛋白质的形状间接地找

你如何找出蛋白质的形状的分子,?他们太小,你通过显微镜把他们的照片,是不是?

那就对了。他们对比规模,最先进的显微镜小10倍 - 电子显微镜 - 可以关注一下。还有一些可用于通过在它们“寻找”间接地确定蛋白质的形状基本上是两个实验方法。一种方法是X射线晶体学:基本上,X射线是在你的蛋白质,其是结晶形式的样品烧成,那些X射线被散射可以告诉你蛋白质的形状的方式。

我们用另一种方法,核磁共振光谱(NMR) - 对此,库尔特wütrich荣获化学诺贝尔奖今年,在2002年 - 因为它一直是最适合我们一直在寻找的蛋白质。在某种程度上,它是更为复杂的理解,但它的工作原理是服用的事实蛋白质分子可能含有成千上万个氢原子的优势。如果我们照射使所述蛋白质与射频辐射 - 基本上无线电波 - 单个氢原子将响应和吸收一些辐射。然后我们要有效能够测量吸收。

的主要特点是,我们能够不仅通过单独的氢原子来测量辐射的吸收,而且还看到的相关性,或连接,对那些彼此靠近在蛋白质的结构的氢原子之间。现在,假设的蛋白质具有数千或数十万个氢原子的所有在其表面上和遍布其内侧为好,并可以创建一个地图,告诉你每对这些原子之间的距离。本质上,它允许你描述的形状或蛋白质的结构。这就是我们通过选择使用的方法。

这听起来像工作了的拼图块大小,以及他们如何结合在一起的。

这是一个非常好的比喻。这是一个拼图和逻辑谜题之间的交叉。你有在你面前信息整体的财富,你必须通过该信息来筛选,并在这种情况下,对氢原子或更大的一系列的氢原子之间,连接。你必须尝试找到识别哪些氢原子为,哪些是交互与别人的答案的问题,你必须找到一个解决方案,完全是自相矛盾的。

你说开始,“让我们假设一下,如果这个氢原子是这样的,和这样的。如果是这样的话,这使我得出结论,这其中一定是别的东西,而这一次必须别的再次成为什么。”和你通过这一系列扣除的带领下,直到你找到一个矛盾,你要回去因为你的假设之一是不正确的,或者你来到一个完全自我一致的解决方案,这些氢原子的身份和它们之间的联系方面。所以它非常像一个拼图。

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在精美分子细节蛋白图片

做核磁共振和X射线晶体产生实际的图片显示的分子?

最终,是的,你能看到什么蛋白质分子的形状等。作为排序的信息,从NMR谱最初出现时,我们得到的NMR图像是最初并不直接图像,但对包含在所述蛋白中的氢原子之间的连接的列表。所以,如果你的蛋白质中有一千个氢原子,分析NMR数据将允许你提取对它们之间的距离的整个列表。你将能够说,例如,在蛋白质氢原子的为约五埃 - 0.5纳米,这是0.5倍10-9 米 - 离氢原子b和氢原子,x为氢原子ý五个或六个或七个埃。

你可以喂数百或数千的信息的那些单独的块的列表到计算机程序,与该蛋白质的氨基酸序列一起。 (记住,蛋白质是包含一系列的氨基酸的线性聚合物)。如果你告诉你的计算机程序,“这是氨基酸序列,和氢原子的旁边是氢原子b和x是旁Y,”等中,计算机程序将使用该信息来折叠蛋白链 - 借此直链,并将其扭曲成满足所有的信息的各个部分已提供了一种三维形状。氢原子X最终被选自氢原子ÿ5埃,等等。而随之而来的说出来是你的蛋白质分子的照片。

而这些图片是上,您将创建名牌药品的依据是什么?

那就对了。大概80或90%可用,现在已经被随机筛选事件,在一个特定的目标是简单地筛选对的上千种不同的潜在药物几千或几万图书馆发现了毒品的百分之 - 而且,简单地说,有那些的效果被选择。在这个意义上它不是一个合理的设计系统,但随机系统。没有什么不妥。它已经产生了几乎所有的药物,我们使用的时刻。

但替代,合理的方法,包括精致的细节分子知道是你的目标蛋白质的形状。这是因为,如果你知道你的目标的形状,你可以改变支架的形状,要作为你的药物,使其在一个特定的腔或目标的表面上的特定槽配合。要做到这一点有效的方法之一是了解目标和药物二者的分子结构要化妆,看他们是如何结合在一起的。

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设计药物对特定临床应用

在那里你觉得这个工作可能会在未来10年去了?

有两个分支于我们感兴趣的是在更多的应用分支 - 临床上有用的产品可能仍然超过10年关闭 - 对发现设计师药物工作。我希望,虽然,由10年​​年底,我们将有这些特定的蛋白质结构的一个很好的理解,以及我们如何可以操纵它们与特定的目标,以使它们进行交互。

同时,我们要到位,以获得对这些结构如何能够全面了解信息的全部财富被改变,他们怎么能容忍的变化,以及它们如何能够被修改的互动与合作伙伴指定。我认为,这将让我们在一个非常有利的位置出击临床感兴趣的具体目标,我希望在10年的时间内,我们就可以真正开始针对特定的临床问题。

你能不能给我们的一些临床问题的例子 - 疾病,癌症 - 这可能是解决?

癌症的确是一个非常不错的选择,因为有很多不同类型的癌症,特别是血液细胞癌症样白血病和淋巴瘤,往往是由一种或多种蛋白质是“过度表达”引起的 - 在更大的数量比他们做应该是。这种过表达的效果通常是停止细胞分化成特定类型的它们应该是细胞,如红或白血细胞的。他们是在一个不成熟的阶段,他们只是不停地分裂和划分,基本上这种不受控制的分裂是癌症就是举行。因为这些癌症往往都通过一个或多个特定的蛋白质,在许多情况下已经确定造成的,我们有很好的目标瞄准。例如,众所周知,被称为BRCA1特定蛋白是引起乳腺癌有着极大的关联。所以你有,你有可能设计自己的设计师蛋白药物来抑制分子靶标。

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在分子生物化学澳大利亚贡献

你选择了在这里工作。如何做澳洲率在分子生物化学?

我认为澳大利亚做得很好。一些研究领域,很明显,涉及庞大的资本支出这在一定程度上会抑制澳大利亚竞争,但在像分子生物学或结构生物学,我敢涉足的地区,澳大利亚肯定是在一个位置,作出实质性的,显著贡献。我们有一个建立在悉尼大学是一样好,很多我都在世界各地走访了其他机构的。我们已经获得了进入不同的实验技术是必不可少的,一大堆,如果我们要弄清楚什么个别蛋白质的结构像,以及这些蛋白质的工作。

我看到在原则上没有理由为什么我不能作出了贡献这里一样大的很多人从世界其他地方的。在这个时代是很容易合作的人海外 - 我有很多的合作与人在美国和新西兰,例如 - 真的是有什么可卷入高调阻止你上正在地球的另一边进行工作。所以我没有看到澳大利亚的地理位置作为一个伟大的障碍,这些天。

其实,最备受瞩目的药至今已经走到设计师药物种类发现系统出了这里发现在澳大利亚:抗流感药物乐感清Ô。该药物是由生物发现,一个小的生物技术公司,总部设在墨尔本,谁看了某个特定的蛋白质,是流感病毒的生命周期至关重要。因为他们能够检查其使用的X射线晶体原子分辨率的细节造型,他们能够看到,蛋白质的表面上的特定腔的形状和设计一个具体的小分子会正是适应这个腔。它然后制成一个整体一系列抑制该蛋白质,酶,从执行其正常功能的特异性相互作用的。这确实是从设计师药物产生第一个。这是很不错的,对于它的工作是根据这里在澳洲。

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领导和管理实验室

你不仅 科学,你管理一个研究小组。是什么样带领实验室?

我发现,领导一个实验室是神话般的乐趣。有要不断参与博士生和博士后,人谁是年轻的(不,我觉得自己特别大),明亮,热情的机会。他们不存在,因为它会令他们很多钱,或者因为行业带来了某种地位,而是因为他们想在那里。他们想要做的研究,要发现新的东西。并给我你当你发现某事的兴奋,你的学生们发现的东西时,一个,绝对是不容错过。

你已经得到科学界的深厚经验和培训。你觉得你需要额外的技能,以管人?

当然,我被训练作为一个科学家,但一旦你开始运行一个实验中,你最终会被经理以及这需要一个完全不同的技能 - 技能,很显然,我没有受过正规训练,但正式的培训可能是没有真正的答案类似的东西。它可能是一些更自然。你可能是谁的人有你的学生,还有一人在实验室的亲和力,谁可以衡量他们的情绪,什么需要做的,鼓励他们还是保持他们的兴趣或快乐。有些人会能够做到这一点,但有些人可能只是不是很擅长。我不认为正规培训必然会使多大的差别。

在一定程度上,也许你会发现,成功的实验室得到了谁享受那里的人是人奔跑。他们没有管理的一群人,因为他们已经被告知,而是因为他们喜欢有这些人存在,并与他们互动。我认为这是非常重要的。

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离开实验室的背后 - 有时

乔尔,你是为长跑。当你沿运行,你计划你的下一个实验还是你留下的实验室吗?

我想这是两者的结合。这在很大程度上取决于今天是什么日子。一些日子,这是一个很好的机会,不去想在所有的任何东西,但只是看风景 - 我更喜欢在丛林中运行。通常情况下,尤其是如果它的技术运行,你花足够的时间试图集中在那里你的脚会不约别的想法。所以它关掉一个很好的方式。但在其他情况下,它是一个很好的办法只有仔细考虑的事情,而不是罕见的东西会浮现在你脑海,你就没有想过,如果你已经坐在办公桌前,通过不同的分心的负载包围。

你做,当你从实验室得到什么别的了吗?

很多运动,我猜。我打了不少室内足球,我做了很多rogaining的,这就好比定向的长距离版本,出在丛林从地形图在一段6或12或24小时寻找特定的关卡。我很喜欢这样做。和健行和循环旅游是两个其他户外的东西,我喜欢做。

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对发现的兴奋途径

如果一个年轻的学生正在考虑在科学事业,并热衷于进入研究,什么样的课程将提供最好的基地?

有各种不同的方式,你可以走了。在我们的生物化学系也有一些人具有非常强的化学背景,有的具有很强的物理背景,以及其他具有很强的生物学和遗传学背景,谁做了相对较少的化学或物理。它非常依赖于你感兴趣的领域,但可以肯定,如果你想在分子水平上了解的东西,如果你真的想在一个非常,非常基本的水平上的基本过程进行放大,然后在化学课程,物理和数学是非常重要的。

你可以作为一个生化学家几乎获得通过而不必做任何本科生物化学。我在那种情况下我漂亮多了。但是当你有化学,物理的基础,等等这是很容易接触到像生物化学或生物,这是相对的描述,是不是比尝试走另外一条路 - 从生物后台启动,并成为更多的化学或多个物理。所以在某种意义上,我会建议,其中包括化学和物理的路径,但毫无疑问,人们都非常成功地在生物化学做伟大的科学,而不必像背景。

我对科学的伟大的事情是发现,以前从未见过的东西。我真的尝试和强化这一点在我的实验室工作的学生,因为有时当你从一天的工作一天的你在小图片赶上了一个项目,在制作非常小的,渐进的步骤对发现的东西。我试图提醒学生,“当你发现的东西,当你得到一个结果,基本上你看这个世界的一部分,没有人以前见过。你看到的东西非常非常的第一次。没有人在世界的历史已经看到你刚才看到的东西。”这是一个非常令人兴奋的事情,以寻找到大自然面前,到了没有人以前曾看过的地方。

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