教授雅克·米勒,病理学家

Professor Jacques Miller. Interview sponsored by the Australian Government as an ongoing project from the 1999 International Year of Older Persons.

雅克·米勒出席ST谢孝衍在悉尼大学随后又在学医,在悉尼大学。在他的医学研究,他花了一年时间在1953年做了BSC在细菌学实验室。米勒做了他的皇家阿尔弗雷德王子医院,悉尼住院医师,然后获得了奖学金gaggin做医学研究在伦敦。在伦敦大学,他完成了博士学位,在1963年1960年,他在健康的在美国马里兰州的国家机构花了一年时间。他回到伦敦了好几年,并于1966年移居澳大利亚,成为在沃尔特实验病理学单元和医学研究的伊丽莎厅研究所所长。米勒在国际研究机构担任了癌症,而且是科学委员会主席。他在根除疾病的领域上,世界卫生组织担任,并且对免疫会国际联合会的术语。


由教授弗兰克·芬纳在1999年接受采访。

内容


洲际童年

雅克,你有一个有趣和令人兴奋的童年和成年早期,来澳之前法国和中国之间移动。你能介绍一下吗?

我的父亲在上海的法国和中国银行的经理,住在中国和日本大约25年。我的一个姐姐出生在巴黎,我离开上海的父母,妹妹另在上海出生之前,和我在上海的设想,但出生在法国的假期,我的母亲已经走了因健康原因。当她上了船 - 这是人们在那些日子里如何去 - 她发现自己怀孕了,所以她决定在漂亮的婴儿,旁边的马赛,在用船去。

不到一年后,我们少又回到了中国,但是大约3年后,母亲回到法国与家人 - 再次因健康原因,并因为她想在那里接受教育我的姐姐,而不是在中国。不幸的是,我的姐姐患结核病,所以全家搬到瑞士为她治愈。 (链霉素天前,这是)我的父亲终于来到瑞士长期服务假,但后来在二战开始,我们留在了上海匆忙。大约一年半,知道日本人将被卷入战争后,我们去了澳大利亚。这是关于珍珠港前3个月。

我不知道在所有很多英语,不得不很快学会。但孩子们学得很快。因为我父亲认为耶稣会士在上海的精彩,他决定在悉尼我会去一个耶稣会学校,ST谢孝衍,和我姐姐去洛雷托修道院。两人都在milsons点。实际上,GUS nossal是在ST谢孝衍提前一年我的。他总是热情和很直率。他喜欢辩论,很善于表达,就像现在一样。

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进药和研究

你在学校表现不错,我猜。

我很幸运,我的表现非常好,在学校,所以我得到了一个展览,这在当年是一种奖学金历时你上大学的。我一直想办医。一个理由是,已经从战争中逃出两次,我是反对暴力死亡。我没想到我能逃脱正在起草的,但我想我可能是在军队,而不是士兵医生。我感兴趣的医学也因为当我妹妹得了肺结核,他们不知道疾病是怎样感染是由身体征服任何东西 - 有什么发病机制处理此类感染。总是让我感兴趣,我想了解一些事情。

1956年我做了我在皇家阿尔弗雷德王子医院住院医师,这是在悉尼的主要医院。这是我遇到我的妻子,谁在当时是一名护士,而我们结婚一年,我是一个居民。在我的医学研究我花了一年时间在1953年做科学的学士学位,因为我希望做一点点研究进入发病机制。在医学院你没有太多了解的是 - 你学习的各种症状和体征,但你不进入深度。我选择了一个BSC(MED)今年做拍拍霍格博的细菌学部门,在悉尼大学,因为他们正在研究对鼠痘病毒的反应和听起来非常有趣。

一个老朋友,鼠痘病毒,这是我在20世纪40年代末曾与MAC地榆。所以你获得了味道的研究和 知道这是你想要做什么?

甚至超过了之前,是的。之后我的医疗培训和实习,我看到的广告 澳大利亚医学杂志 有关gaggin奖学金由昆士兰大学2年在伦敦医学研究给予,然后1年的布里斯班。我申请的是奖学金,并感到非常高兴,这让我在伦敦大学做博士研究 - 基于切斯特比特研究所,癌症研究在南肯辛顿的机构。

当我到达我院真的不知道正是我想做的事作为一个博士主题,有人告诉我环顾四周。在伦敦的主要机构,他们在化工和核苷酸水平研究化学致癌。我并不十分关心这个 - 我非常郁闷,其实。但该研究所的卫星,一个在萨里和一个在pollards木查尔方特圣吉尔斯,并在pollards木我遇到[RĴç哈里斯,谁很感兴趣,劳斯肉瘤病毒及其影响。他建议我学习的另一种肿瘤病毒,如白血病病毒(总值,在美国,刚刚在组织中分离出它),我决定,小鼠白血病的行大体病毒诱导将是我的博士课题。

以便让你在病毒学,但在癌症研究的环境。

是。在霍格博的病毒学实验室工作过,我很高兴。

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白血病病毒和新生小鼠

在那些日子里,病毒没有普遍接受作为癌症的原因。毛已经能够通过使用鼠标白血病组织的过滤的提取物在小鼠中诱导白血病。他从来没有分离出病毒本身,而是在过滤的提取物能诱导白血病低白血病小鼠品系,即,老鼠通常不得白血病的菌株。从高白血病系小鼠,这正常吗得白血病白血病提取物,分别注入新生小鼠在出生时 - 它必须是在出生后没有 - 和白血病发展3或4个月后。

而不是开发自己从小鼠白血病病毒提取物,我写信给总说“你介意给我你的一些过滤提取物?我必须做的博士学位,我只用了2年,它会带我太长时间从头开始,而如果你给我发你的过滤提取物,我可以诱发白血病,然后repassage通过一系列老鼠。”幸运的是我,他是那种足以做到这一点。

我记得卢德维克登毛写了一本书 致癌病毒.

在那些日子里,你必须注入提取物在新生小鼠 - 如果你注入到成年小鼠没有动静。这是有趣的本身。知道人们喜欢爵士彼得·梅达沃发现了免疫耐受的细胞注射到新生小鼠中,我不知道这是否有任何注入这些类型的提取物对新生小鼠做白血病的诱导,我在的现象非常感兴趣免疫耐受。我没有见过梅达沃但我决定看看是否我可以从他身上学到一些东西。

1960年梅达沃给了英国皇家学会的演讲三百年。后来,在一个快速的聊天,我问他是否能好心教我如何在小鼠中诱导耐受的几件事情。他说,“沿着有一天会”,并非常漂亮,他安排了他的同事,莱斯利·布伦特,一个教我如何注入小鼠静脉注射,怎么皮肤移植,以及其他技术。

布伦特后来成为圣玛丽微生物学教授,不是吗?

这是正确的。当时我能够做到的免疫耐受一些实验,特别是看看我是否可以简单地通过从高白血病应变他们把胸腺移植诱导低白血病品系小鼠白血病。这是一个天真的想法,但所有这些技术,我当时了解到变得非常有用之后。

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免疫耐受:什么是胸腺的作用?

你是怎么到思考胸腺?

由毛病毒引起的淋巴细胞性白血病开始在胸腺,然后在其他地方蔓延。在小鼠许多其他类型淋巴细胞白血病的做同样的事情:你可以通过各种试剂,如辐射或化学致癌物质类似二甲基苯诱发低白血病株白血病。所有这些淋巴细胞白血病开始在胸腺,然后蔓延。实际上,高白血病系小鼠的自发白血病,其被称为AK,也开始在胸腺。在美国等地也已经表明,在老年小鼠胸腺切除术(切除胸腺)将防止自发性白血病和白血病已被诱导我提到的各种药剂,只要它是在大约1或2个月完成年龄 - 所以预防白血病从开始9个月的年龄,因为它通常会。

那尚未完成对病毒诱发白血病,这样的第一件事情,我没有一个是观察胸腺切除术防止病毒诱导白血病。我注射病毒在出生后thymectomised小鼠时,他们一个月了,和它的工作 - 它阻止白血病。接下来的问题是显而易见的:把一个移植胸腺回,看看白血病胸腺再次开始。它做到了。这是可以预料的,但什么是没有预料到的是,当我成年胸腺切除后6个月把胸腺回来,心想,到那时肯定白血病无法再次启动,它做到了。这表明,该病毒必须为所有的时间仍然潜伏。

接下来的实验只是到了出生时接种病毒,等待6个月thymectomise成年小鼠 - 没有给他们胸腺移植 - 把他们的组织,使他们的正常组织的提取物,看看是否能够引起白血病。它做到了。所以这是实验的合乎逻辑的结果。

如果它表明,病毒在整个身体一概而论,不能局限在胸腺,是胸腺它成倍增加,大概是因为淋巴细胞有理想的细胞中复制并产生白血病关键的地方吗?

也许这是完全不正确的,但它到底是什么我想。你会在出生时给予的病毒,因为在那个特定阶段的胸腺产生非常大的淋巴细胞 - 人们不那么知道为什么它产生淋巴细胞 - 也许那些淋巴细胞病毒复制的理想网上平台。所以,如果你出生时注射病毒,它进入胸腺,重复,然后迁移到身体的其他部位。我的想法是,如果你thymectomised首先,在出生时,再注射病毒随即,就不会发生白血病 - 这是显而易见的 - 但是当你给了胸腺回来以后,我做了,还是应该不会发生,因为白血病该病毒不会有机会繁殖。

我知道。这就是我的实验本来。

所以我不得不学会新生儿胸腺切除术的技术。我能做到这一点在成人,但它是在新生儿有点不同。最后我的工作了,实际上它是很容易的。

我记得见到你在pollards木于1962年,从你学习如何做一个新生儿胸腺切除术。我从来没有使用过它在我后来的工作,虽然。

关于新生儿胸腺切除术的一个问题是由母亲吃人,所以我不得不做了很多老鼠。我必须感谢我的妻子,她帮助我非常漂亮,通过确保胸腺切除术后母亲也不会吃的婴儿,或周围改变它们,直到她发现了一些未食用的婴儿。

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为什么老鼠浪费了?一个意外的发现

我开始担心,因为虽然所有幸存的操作小鼠断奶,约4〜5周龄后,与他们的母亲,直到完全健康的,他们突然浪费,病倒了。这个成人胸腺切除后一直没有记录 - 你可以把成年小鼠的胸腺和它生活得很好步入老年 - 但新生儿胸腺切除术后,一般在6〜8周取决于应变,他们开始日渐消瘦,许多人死了。我无法理解这一点。

我做了验尸,当然,我也发现了几件事情。一个是在肝脏,这看起来好像他们是被病毒感染病灶 - 肝炎病毒,例如。而且我发现淋巴细胞在淋巴结和脾脏的缺陷,这是相当了不起的。当时吉姆gowans和彼得·梅达沃俩都表明淋巴细胞在脾,在淋巴结和再循环池 - 这是淋巴和血液 - 是可能引发免疫反应的细胞。 (他们被称为免疫感受态细胞。)我的小鼠淋巴细胞者的缺乏,这使我觉得他们肯定来自胸腺。

是的,因为胸腺是充满了淋巴细胞。

正确的,但在那些日子里,人们认为,因为胸腺有很多死亡淋巴细胞这是他们的一个墓地。不仅如此,但胸腺淋巴细胞不能诱导适当接受者的免疫反应从脾脏和淋巴结或循环池是淋巴细胞。也因为成人胸腺切除术并没有免疫能力干扰,人们不相信,胸腺有任何与免疫力。

然而,因为我已经得到的结果,我真的不知道胸腺是不是生产这些淋巴细胞最终将成为主管的位子。也许他们在胸腺只是不成熟的 - 他们必须成熟,走出去,然后成为称职。我写了这个想法了在 柳叶刀 1961年,后被推爵士亚历山大haddow,谁是正式我的导师写。

这将是一个很大的帮助,有这样的人推着你把它写上去,并确保你结束了在像日记 柳叶刀.

我不得不检查我的想法,一个办法就是看看这些老鼠是否是完全无能。由于学会了植皮从梅达沃小组的技术,我给那些老鼠皮肤移植从许多不同类型的菌株,甚至老鼠,他们接受了植皮手术。他们从来没有拒绝了他们。

另一件事是,看看这些老鼠可能被免疫救起,才能够正常小鼠响应,并拒绝皮肤移植,通过给淋巴细胞 - 并通过给予胸腺移植。从循环淋巴细胞救出他们非常清楚,或者投入胸腺移植也救出他们。将两者结合,它看起来非常仿佛胸腺是那些淋巴细胞的来源。

小鼠白血病的调查是完全意想不到的结局一定改变你生活的方向。

究竟。它改变了我的生活,我其实是有学免疫学。

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传播这个词

你不仅学免疫学,但创造它,在相当大的程度。三个人带来了十年之内发展:梅达沃与免疫耐受,与淋巴细胞循环gowans,而你 - 最年轻的 - 新生儿胸腺切除术和胸腺的生产淋巴细胞的作用,因此,免疫活性细胞。当你第一次在它的公共说话吗?

有在英国社会的一些会议,免疫学在牛津和伦敦,但我给我的结果是佩鲁贾,1961年的第一次国际会议 - 甚至在 柳叶刀 本文就出来了。这是在肿瘤病毒,而不是免疫学会议,实际上我的笔试是我对白血病的工作。但我给了 口头 是对新生儿胸腺切除术的效果,因为它是如此有趣,我的工作发表讨论是上,几乎在所有的白血病。人们感兴趣的,但仍然非常怀疑。

第二次国际论坛是在1962年2月,在纽约举行。我已经申请去科学的纽约科学院,并已被接受,对新生儿胸腺切除术和免疫反应,所以我给很详细的结果,给观众为主的免疫学家和生物学家移植。这让不少头条 - 即使是在 时间 杂志,因为事实上!

那将会在美国很长的路要走。

在一般人所接受的数据,但很清楚有些人因为知识还是很怀疑,胸腺淋巴细胞不能诱导免疫反应和成人胸腺切除术不会做的所有事情。他们想知道我是否可以只为一个原因或其他如此拖垮由感染 - 也许他们是肮脏的老鼠,或者类似的东西 - 它只会在我的情况发生。人在荷兰试图复制的工作,我还记得,但不能。这令我担心。到那个时候我有一个技术人员,所以我在荷兰送她一起到那个地方,她教他们如何做thymectomies,当然它的工作。

人在美国重现我的工作一部分,但不能跨障碍喜欢强烈H2障碍。如果这是thymectomised有皮肤移植小鼠这是非常相似的他们的基因型穿上它们老鼠,他们接受了这些皮肤移植,但他们会拒绝来自小鼠的皮肤移植这是非常遥远的或来自其他物种像老鼠。最终事实证明,所有这些人都没有做完整thymectomies但只是局部的。一旦他们能够做到完整的thymectomies,所有这些我已经做了工作被精确复制。

这样一个微妙的操作技术必须熟练地进行才能成功。一个新生小鼠是一个很小的对象,并且是胸腺内的一个微小的对象试。

是。这是非常有趣的是,部分胸腺切除术不带任何效果。这看起来好像是仍然落后的一块胸腺拥有所有必要的设备,尽一切全胸腺必须做。

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所以为什么 没有 小鼠消瘦?

你在美国呆上?

没有。科学的纽约科学院的2月会议后,我回到了伦敦,但我决定我必须做一年中有无菌小鼠世界某处,因为感染的问题。我的想法是,我的老鼠受到感染,因为他们的免疫无能,而不是其他一些原因。他们是免疫无能,因为他们在出生时thymectomised,所以如果我只能做胸腺切除术在无菌的情况下,我可能永远不会消耗性疾病。但我愿意得到免疫无能的证据,如未能拒收皮肤移植。我发现,健康的贝塞斯达的国家机构有无菌设施;我申请的罗斯福夫人相交于1963年,并得到它;我能够在NIH做在无菌罐的工作。我发现有这些老鼠生活在完全健康,但仍然无法拒绝植皮。

所以消耗性疾病基本上已经由于缺乏控制感染的?

那就对了。

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测试理论 - 和一个非常测试程序

美国国立卫生研究院是一个奇妙的地方,在工作和你在无菌单位工作一定是你不错的体验。

这是非常好的。另外,我做了与劳埃德法律,谁是同一楼层为单位,并表明,新生期thymectomised小鼠更容易患癌症诱发比正常老鼠药的一些工作。我做了,以前用化学药剂,但我们使用了多瘤病毒,并表明它是真实的。地榆了免疫监视的理论,免疫系统是必不可少的调查身体对抗发生,例如,在癌症和摆脱癌细胞的突变。所以这是很好的证明,如果你是免疫无能你开发癌或不同类型肿瘤的阈值减少很多。

它已经在正确的轨道上,但没有实验证据?

这是正确的,所以它是能够做所有这些实验在美国国立卫生研究院有用。在埃莉诺·罗斯福奖学金后,我又回到了伦敦在1964年,与美国有几次访问 - 丹佛,例如,他们想在那里袋中thymectomise负鼠!在那些日子里,人们只想到一种类型的淋巴细胞,和张女士在小鼠新生儿胸腺切除术仍然与建议,也许你应该采取的胸腺出来诞生之前一些淋巴细胞生产有关的,以确保所有的淋巴细胞已被删除。那是不可能的老鼠,但在负鼠,你能做到这一点的袋子。他们有负鼠在丹佛并且对他们的工作,所以我去了两次做到这一点。这是非常困难的,我从来没有得到很远。他们就像充满不过血气球。

这是一个新生小鼠够糟糕的,但有些事只有几毫米长!

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可以胸腺淋巴细胞成为免疫能力?

在1965年格斯nossal成功麦克法兰先生伯内特为沃尔特的导演和伊丽莎堂研究院,在墨尔本。他想起了自己的朋友小学生。

是。是他一直热衷于我的工作的免疫学家,他邀请我到研究所。我决定回澳大利亚部分原因是因为我的妻子是澳大利亚人,且有一个妹妹,想回去了,还因为我意识到,GUS会给我很大的鼓励和大量的设施,很多近交系上下工夫等等。

你有没有后悔过这个决定?

一点都不。沃尔特伊丽莎堂研究院是一个宏伟的机构和一个伟大的地方。基础设施是巨大的,它只是美好的,你可以跟任何科学家,他们是否是在你的领域。 GUS要祝贺非常多的因建这样一个机构。

甚至当我在那里,伯内特的日子,这是一个美妙的地方工作,非常明亮的游客将来自欧洲和美国站出来和他一起工作了一年左右的时间,但它的人口数量是真的很小 - 约现代学院或大学的一个小部门的规模。格斯的第一个想法是建立起来了,他这样做非常有效。

它仍然是相当小的,当我第一次参加,但他们建造了两层楼,然后一层在上面,然后最后你有一个完全新的建筑。

当你加入了1966年的大厅里院,你是怎么走上?

我很高兴地发现,GUS已经选择了格雷厄姆·米切尔,谁刚毕业的兽医学从悉尼大学与一流的荣誉,是我的第一个博士生。我们做到了我们的首要任务,看看什么样的淋巴和haematopoeitic系统细胞可以免疫反应恢复到thymectomised小鼠,无论是新生期thymectomised或成人thymectomised,辐射和骨髓保护。

解释:新生儿胸腺切除术的效果可以在成人转载,成年后提供胸腺切除术你摆脱一切都存在于体内,通过照射,例如淋巴细胞。如果你给非常高剂量照射的,你必须注入骨髓,当然。但在没有胸腺,从骨髓来的干细胞可以不再产生淋巴细胞,至少胸腺依赖性淋巴细胞。所以你可以再现成人新生儿胸腺切除术的效果,只要你那以照射。

我们决定在类型这将恢复免疫反应,以免疫无能小鼠淋巴细胞的一个非常,非常好的样子。我们使用胸导管淋巴细胞,从淋巴去除 - 和脾,当然,与骨髓,胸腺和淋巴结 - 并研究了它们的效果。

这是很好的,因为胸导管插管是它教给我们很多东西,例如,新生期胸腺切除一个非常强大的技术 - 或者成人胸腺切除术,辐射和骨髓保护 - 与可能再循环细胞数量的巨大缩减相关。这些循环细胞,其gowans已经证明是免疫活性细胞,所以这再次表明,胸腺有事可做与免疫应答能力的积累。但它把淋巴细胞出到循环的作用,或者说是体液的效果呢?这本来是一个内分泌的效果,为梅达沃相信 - 即胸腺没有产生出去的流通称职细胞,但产生的某种激素,其活化的淋巴细胞的淋巴细胞。

我记得“胸腺素”的说法,是的。

我们真的必须证明胸腺淋巴细胞是否成为免疫能力。我们做的实验之一是其曾在照射小鼠传代的两倍,与抗原一起注射胸腺淋巴细胞,试图提振起来。但即使是已传代与抗原进入照射的小鼠胸腺的那些淋巴细胞无法诱导响应性。他们肯定不如淋巴结淋巴细胞。但是,当这些淋巴细胞给予成人thymectomised,辐照和骨髓保护小鼠,则反应非常热烈。在骨髓的存在下,胸腺的淋巴细胞都能够恢复响应性,这在那些天我们通过抗体的产生来测定,在噬菌斑技术。

是的,想到免疫力和抗体一起去。

是的,除了我的植皮,这依赖于细胞免疫,不抗体。它已经表明,只有淋巴细胞(没有抗体)可以拒绝植皮。胸腺淋巴细胞从来没有被证明产生抗体,但是当我们发现,在已经thymectomised和骨髓保护是能够恢复的抗体反应的小鼠,我们认为,“这是梦幻般的。”

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区分淋巴细胞亚群

我说,“现在我们要表明,胸腺淋巴细胞抗体形成细胞的前体。我们必须有一个遗传标记“。

在那些日子里,他们没有任何已知的标记像 THETA 或你-1,或CD4和CD8 - 他们什么都没有,我们现在有标记。我们只有这是由组织相容性基因中确定的标记物,所以我们仅仅使用一个F1杂种胸腺到亲本基因型收件人。换句话说,我们有小鼠的两个菌株,a和b,其可以通过组织相容性基因来区分之间的交叉。胸腺从F1来了,接受体小鼠是thymectomised,辐射,父母的基因型毒株已用父母的基因型的骨髓又保护鼠标。到这些小鼠注射我们的F1胸腺,我们得到了空斑形成细胞的数量巨大。而现在,因为我们有对阵双方父母的抗血清,我们可以判断空斑形成细胞的起源究竟是胸腺或骨髓。结果是太壮观了,这是毫无疑问。一个板是完整的斑,且另一板无关。

我们知道的是,这些人会告诉我们它是否是胸腺淋巴细胞,成为抗体形成,我敢打赌这将是胸腺。事实并非如此。这是骨髓。但胸腺来源的细胞,以便使骨髓衍生的细胞,使抗体绝对必要的,所以一定有某种胸腺产生细胞和骨髓衍生的细胞之间的相互作用。我们能够在1967 - 68年发布的壮观发现在很短的声明 性质;这地榆发送到科学国家科学院,美国纸;和四篇论文中 实验医学杂志.

这是非常明确的第一个示范,我认为,在哺乳动物系统你有两种主要的淋巴细胞亚群,其中一个不是从胸腺的,而是成为抗体形成细胞的前体。另一种是从胸腺的,但需要帮助以某种方式抗体形成细胞前体细胞形成抗体形成剂。这是鸟类,其中有两个滑囊和胸腺几分相似。

我记得法氏囊在鸟囊。是系统一样的哺乳动物?

它是完全一样的,但囊中不哺乳动物物种存在。它的功能,我们现在知道,是由骨髓接管。

事后事实证明,“骨髓”以“B”是非常有用的,这样你可以在鸟类和哺乳动物交谈的B细胞。

是。我们称他们为“骨髓来源的细胞”和“胸腺来源的细胞”,这是一个相当拗口。很长一段时间,我想为他们工作了很短的术语,但它是roitt,在伦敦,这创造了术语“T细胞和B细胞”。我希望我这样做了。

roitt是科学谁写的一般教科书非免疫学家理解,以及免疫学家的一个非常好的populariser。

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最终验收,但新的复杂性

使两个这样的重大发现 - 在抗体产生B和T淋巴细胞的相互作用,以及胸腺本身的作用 - 是了不起的成就。

谢谢。实际上是两个细胞免疫应答交互的概念不被免疫社区很长一段时间接受了好几年。首先,gowans表明,小淋巴细胞再循环可以产生抗体或拒绝皮肤移植物。给他的小淋巴细胞是一种类型的细胞,且有不应该成为两个子集与小淋巴细胞引起细胞免疫,或皮肤移植排斥反应,而那些成为抗体隔框之间有什么区别。它在文献中一种类型的淋巴细胞都可以做良好根深蒂固。

其次,既T和B细胞必须是特定针对给定抗原。其实,我们证明了利用戈登·达的抗原自杀技术。我们发现,我们可以自杀胸腺细胞有特异性抗原,这是严重放射性碘化。所以他们有自己的特殊性。当然还有骨髓来源的细胞具有特异性,因为它们形成的抗体是特异性的。怎么可能两个非常罕见的,个体化克隆细胞不断满足对方以合作?有人说,“这是不可能的。”

你是怎么克服的?什么是调查的下一步是什么?

人重复我们的工作,并最终它出来是绝对正确的:有两种类型的细胞。随后而来的抗原你-1,其中有人在美国已经发现了 - 我希望我曾使用过它 - 和被证明是对某些淋巴细胞,但不能在其他人。在伦敦,mitcheson和马丁·拉夫使用的抗Thy-1抗体,说明你可以消除淋巴细胞,这是胸腺来源和负责皮肤移植排斥反应的类型。它没有排除其他淋巴细胞。

里面传来了另一件事,就是一种类型的淋巴细胞免疫球蛋白有它的表面上而不是其他,和一个在其表面上的免疫球蛋白是骨髓来源之一。因为这一切都走到了一起,人们开始在两个子集信。

T和B淋巴细胞之间的相互作用中,基本上,T淋巴细胞的子集是在其在B淋巴细胞上的前体作用非常重要。

对,那是正确的。这项工作之后,它表明在美国 - 而不是由我们 - 即使是T细胞可分为两大亚群,CD4和CD8。第一帮助B细胞形成抗体和另一个成为细胞毒性T细胞,其杀死了病毒感染的细胞,并可能参与移植排斥等。因此,即使是比人在创业初期想象的更复杂。

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研究迟发型超敏反应:可以MHC限制显示 体内?

或许联想起肺结核你早期的家族史,你开始寻找迟发型超敏反应。

是。这是一个类型的,我们想研究细胞免疫应答 体内。许多人当时正在研究细胞毒性T淋巴细胞 体外在组织培养物。我很热衷于研究其中发生的相互作用 体内,所以我们决定研究迟发型超敏反应(DTH,我称呼它)。与马修vadas,在时间的另一个博士生,我们设计了一种新的技术用于测量DTH这依赖于放射性,你可以在一个特定的网站衡量,其实在鼠标的耳朵。我不喜欢来衡量耳朵的厚度。在我看来,这是不那么准确,因为它取决于谁衡量它的人。我们设计注入耳放射性同位素的方法,使耳朵会有一定量的放射性的,我们可以在柜台有效地衡量。它不会依赖于调查。

zinkernagel和多尔蒂已经通过主要组织相容性复合体(MHC)限制性内发现的现象。这种现象已经证明 体外,并利用这个特殊的技术,我们能够表明它也发生 体内 在迟发型超敏反应的转移。当你转移嗞 体内,你不能在一个H2层上传输。你必须有H2的身份,这是类似MHC限制性 体外。我记得振铃zinkernagel和说话多尔蒂它在那些日子里。他们很高兴,另一个系统显示,他们是正确的。

如果你已经证明了他们是错的,他们不会一直这么开心!但是,如果“发现”是由 体外在培养的细胞,这是非常重要的,以检查他们的完整的动物。否则,你可能会导致了歪路。

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免疫反应的基因:化妆舞会

你是怎么从那里呢?

在当时,“免疫反应基因”是时尚。这些被认为以允许小鼠的某些菌株的对特定类型的抗原的响应。例如,在实验室中,你可以做合成抗原像谷氨酸,丙氨酸,酪氨酸的聚氨基酸,你能证明某些菌株会完美另一株会不响应应对这些合成的抗原,但。

当你说“回应”,你的意思产生抗体?

由迟发型超敏反应或通过抗体应答,通过任何标准。假定免疫反应性基因在一个阶段被认为是对T淋巴细胞受体 - 对抗原的T细胞受体 - 因为它们通常在细胞介导的免疫力或帮助抗体形成的情况下采取行动。但是,我们与迟发型超敏反应的转移实验表明,免疫反应的基因只是zinkernagel和多尔蒂的MHC-限制元素 - 它们是相同的。而这竟然是真的。

所以术语“IR基因”已经从文献中消失的错误的观念。有时事情得到,而不是更复杂的简单!因为细胞免疫能有效对抗内寄生虫有效,你认为调查这一已经通过成为恶性改变了想法,这可能是对细胞有效的?

是。同时,在我早期的工作中,我已经表明,新生儿胸腺切除术可以让老鼠更频繁地发展癌症比非thymectomised小鼠。很明显,这一定是真的在一定程度上,但我们并没有很详细调查。在乔治·克莱恩的实验室有很多人,除其他外,在调查肿瘤免疫,并且已经证明,有这样的事,作为免疫监视。但现在不只是T细胞,但NK细胞,自然杀伤细胞,参与的免疫系统的一部分。

这再次显示了东西我们称之为淋巴细胞,当NK细胞是形态上也跟人家一样复杂。在淋巴循环细胞是真的很复杂很多。

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这里是难以捉摸的T细胞受体?

你在哪里上嗞嗞的工作后去了?

我们做了很多不同的东西。这将是很难单一出。我会告诉你我的伟大的失败之一。我们决定找对T淋巴细胞抗原受体。它清楚地已知的,它是免疫球蛋白上的B细胞,其允许B细胞,使抗体。在世界几组认为,实际上不知道,那里面是某种对T细胞的免疫球蛋白分子。事实上,在大厅研究所,千斤顶marchalonis创造免疫球蛋白t时的“IGT”一词,是对T细胞。我从来没有认为这是正确的。

我们真的试图找到免疫球蛋白的T细胞,但我没能表现出它的任何证据。与分子生物学家戴维·坎普的帮助下,我们发现在RNA水平,有可能无法表达,使免疫球蛋白对T细胞的任何RNA。这是一个消极的结果,这是在写上去 实验医学杂志。试图寻找没有太多的分子生物学知识的T细胞受体,我完全没有找到它。美国人找到了!

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为什么我们宽容我们自己的组织?更复杂

你肯定做了各种各样的不同的东西。你做了这么多工作 体内在最好的实验动物有,鼠标 - 现在已变得远远大于以往任何时候都更有价值,甚至有SPF纯系小鼠,通过使转基因小鼠的可能性。

是。 ,我认为,救我脱离了T细胞受体。当转基因小鼠变得可我马上意识到这是理想的系统研究容忍“自我” - 不宽容,因为梅达沃和其他人的研究,以导入动物抗原,但宽容自己,自我组织。为什么我们宽容自己仍然没有得到解决。当转基因小鼠变得可用,我们能够注入到受精卵的基因会让一个基因产物在特定组织。我们选择对我们有抗体,这样我们就可以发现其产品的基因产物。它像具有用于自,自标记物的标记物。自1986年以来87年或者我们所有的工作对转基因小鼠和自我宽容已经完成。这已经收获颇丰。

我们已经表明,有自身耐受的机制。在转基因小鼠,我们和zinkernagel已经表明,有些是出于无知。我们还表明,一些宽容是由于不只是在胸腺中被淘汰的自身反应性细胞。如果他们从胸腺中逃脱,他们可以在循环被淘汰为好,抗原驱动的细胞消灭的结果 - 现在证明是由于所谓的FAS,或CD95死亡基因。这些研究已经生产,但已导致多种并发症,包括在细胞不同类型的分子信号。其他人研究CD95作为一个这标志着细胞的死亡,但我们已经看过信号分子与像CD30,CD40名等,这是在免疫应答中非常重要的 - 或者把它关了。具有用于自身免疫性疾病的研究巨大潜力 - 自身免疫性疾病,例如 - 或许也是肿瘤。如果代替关闭关闭单元,我们可以激活它们来杀死癌细胞,那将是非常有用的。

怎么会是切断在胸腺中做了什么?

也许这会遇到自身抗原在胸腺细胞通过某种机制依赖于它的目标的T细胞受体的亲和力杀害。如果T细胞受体具有很高的亲和力,那么T细胞被杀死。如果它具有低亲和力,细胞可以逃避,也可以对其他抗原反应。我们已经对工作,但它不是我们的发现。

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有助于科学界

你能告诉我们关于在国家和国际组织的一些活动?

我担任该学院的理事会和委员会截面,以及其他一些类似的事情。也有人问我担任一些国际机构。

3年或4年在20世纪70年代我在对癌症,总部设在里昂的研究的国际机构,而我最终成为了科学理事会主席。这是有趣的,看看什么样的研究在该领域已经完了,我因此而受益。

我服谁相当数年,对根除疾病。谁曾想千年的结束,包括疟疾,血吸虫病,麻风病根除5种寄生虫病。这是非常雄心勃勃:我不认为疟疾将由千年末被根除。我是该委员会的几个免疫学家之一。

所以这是对疫苗的生产上强烈取向?

肯定对预防接种,是的。我们也试图通过检查的拨款申请,并决定攻击那些疾病的各种方法来促进研究。我还担任了谁飘飞医学研究的某些方面总结 - 免疫学研究,在我的情况 - 写书的是谁放出来的某些话题。

你做了免疫会国际联合会的术语,你经常参加免疫学会议,从1961年的方式备份到现在。

多年来,每年三四国际旅行。我已经在这方面一直相当活跃。

您给予我们您的职业生涯,雅克的一个非常好的图片。非常感谢你。

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